http://hobab.fc2web.com/sub4-DM_neuropathy.htm　より～
　糖尿病性神経障害
糖尿病は、全身の血管を障害する血管病であり、網膜症（注１）、腎症、神経障害、末梢血管障害などを来たす。 　糖尿病の神経障害では、小径線維（冷感、灼熱感、痛みを伝導する、感覚線維）の方が障害を受け易い。 　 　葉酸、ビタミンB12などの、ホモシステイン値を低下させるサプリメントは、糖尿病性神経障害（糖尿病網膜症）の発症リスクを、低減させる。
　１．糖尿病性神経障害 　１）．有痛性神経障害（painful neuropathy）：夜間に左右対称性・遠位性に、激しい灼熱感を伴う自発痛（熱い砂の上を裸足で歩く感じ。足底部に強い。布団にわずかに触れたでけでも強い痛みを感じる）と、異常感覚（しびれ、熱感）が増悪する（Naチャネルを介するNaの流入が原因？）。 　２）．知覚鈍磨による足の問題：痛覚が鈍感になり、傷に気付くのが遅れる。 　３）．自律神経障害：めまい、たちくらみ、便秘、下痢、胸焼け、げっぷ、排尿傷害、インポテンスなど。
糖尿病性神経障害で、大径線維が構成する、運動神経が障害されることは、稀。　表１　糖尿病性神経障害と神経線維（日医雑誌第116巻・第11号1379頁の表２を参考に作成した）

　２．糖尿病性神経障害の臨床的特徴 　１．感覚障害が優位 　２．下肢の障害が優位で、上肢の障害は軽い 　３．振動覚が早期から障害される 　４．下肢の腱反射が早期から低下する 　５．眼筋麻痺をしばしば生じる　 　６．自律神経障害をしばしば伴っている 　（日医雑誌、特別号、糖尿病診療マニュアル、S49の表2を参考に作製した。）
糖尿病性神経障害により、末梢神経が障害され、知覚が鈍磨になると、外傷や感染を自覚するのが、遅れる。 　糖尿病の高血糖状態では、好中球（多核白血球）の細胞質内に、ソルビトールが蓄積し、細胞機能、特に、殺菌能が低下する。糖尿病でも、1型糖尿病では、好中球の殺菌能が、低下する。
　３．糖尿病性神経障害の発症機序 　糖尿病性神経障害は、代謝障害や血管障害が成因で、発症する。
　ａ）．代謝障害 　糖尿病では、高血糖の為、細胞内グルコース濃度が増加し、その結果、ポリオール代謝経路が亢進し、細胞内ソルビトール濃度が、増加し、神経組織に蓄積する。 　細胞内に蓄積したソルビトールは、浸透圧作用により、細胞に浮腫を生じさせる。 　神経組織に蓄積したソルビトールは、イノシトールを低下させ、神経細胞膜のNa⁺/K⁺-ATPase活性を低下させ、末梢神経の軸索が変性し、電気的刺激伝導が、遅くなる。
糖尿病では、糖化蛋白（終末糖化産物：AGEs）の産生が、増加する。ミエリン蛋白が糖化されると有髄深海の機能や形態が障害される。
　ｂ）．血管障害 　血管障害により、神経内鞘の虚血や、血管収縮因子が上昇し、血流（血行）が低下し、神経線維が、脱落する。
グルコースからソルビトールが生成され、補酵素としてNADPHが消費される。血管内皮細胞から産生される血管弛緩因子NO（一酸化窒素）も、アルギニンからの産生にNADPHを要する。その為、ソルビトールが生成されると、NADPH消費を競合するNO産生が障害され、神経血流が低下したり、活性酸素が増加し、酸化ストレスが増強する。
なお、糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）は、糖尿病による高血糖の為、血中に飽和脂肪酸が増加し（高中性脂肪血症）、血小板粘着能が亢進し、網膜の血流が低下し（血行が悪くなる）、毛細血管閉塞や、点状出血が起こり、網膜症を発症する。 　また、糖尿病性腎症は、糖尿病による高血糖の為、血中に飽和脂肪酸が増加し（高中性脂肪血症）、血小板粘着能が亢進し、網膜の血流が低下し、酸素不足の為、腎糸球体が硬化し（腎糸球体硬化症）、腎症を発症する。糖尿病性腎症では、微量アルブミン尿が現われる（午前中の随時尿など）。同時に尿中クレアチニン（Cr）値も測定し、尿アルブミン値が30～299mg/gCrなら、微量アルブミン尿とする（300mg/gCr以上なら、顕性蛋白尿）。微量アルブミン尿は、全身の内皮細胞障害のマーカーになる。
糖尿病では、毛細血管が障害される。 　糖尿病の特徴的な病理変化として、毛細血管（微小血管）の基底膜（血管内皮細胞と実質細胞との境界）が肥厚する。 　糖尿病で見られる、毛細血管の基底膜の肥厚は、（高中性脂肪血症により）血小板粘着能が亢進し、血流が低下し（血行が悪くなる）、毛細血管の微小循環障害が起こり、酸素不足になるのが、原因と想定されている。
糖尿病での毛細血管障害（糖尿病性細小血管症）は、毛細血管の基底膜が肥厚するのが特徴。 　コラーゲンは、ブドウ糖（グルコース）とガラクトースが、ヒドロキシリジンと結合した糖蛋白。 　糖尿病では、コラーゲンが糖化（グリコシレーション）され、糸球体基底膜、血管、末梢神経の糖化コラーゲンが、正常者に比し、2～3倍増加し、肥厚する。
　４．糖尿病性神経障害とポリオール代謝経路 　ポリオール代謝経路では、グルコースが、アルドース還元酵素により代謝され、ソルビトール、更には、フルクトースが生成される。 　グルコース（ブドウ糖）－（アルドース還元酵素：AR）→ソルビトール－（ソルビトール脱水素酵素：SDH）→フルクトース（果糖）
インスリンは、GLUT4（心筋、骨格筋、脂肪脂肪細胞に発現）の発現を増加させ、細胞内へのグルコース（ブドウ糖）の輸送（取り込み）を増加させる作用がある。 　インスリンの作用によらず、グルコースが受動的に流入する細胞では、グルコースが、ポリオール代謝経路により、ソルビトールやフルクトースに代謝され、細胞外に排出される。 　糖尿病で、高血糖状態が続くと、細胞に流入するグルコース量が増加し、ポリオール代謝経路が亢進（ アルドーズ還元酵素の活性が亢進）し、ソルビトールが、細胞内に増加する。他方、ソルビトール脱水素酵素（ソルビトールをフルクトースに代謝する酵素）の活性は、上昇しない為、ソルビトールが細胞内に蓄積し、細胞内浸透圧が上昇し、細胞内に水分が流入し、細胞が膨潤する。その結果、神経組織（神経細胞）の機能障害が生じ、細胞膜のNa⁺/K⁺-ATPaseが低下し、糖尿病性神経障害を起こす。
高血糖状態では、アルドース還元酵素（aldose reductase：AR）の活性が亢進し、ポリオール代謝経路の亢進が起こり、細胞内にソルビトールやフルクトースが蓄積し、糖尿病性細小血管症が発症する。 　アルドース還元酵素の活性が亢進し、ポリオール代謝経路が亢進すると、細胞内にソルビトールやフルクトース（果糖）が蓄積し、浸透圧が上昇したり、Na⁺/K⁺-ATPaseが低下する。 　神経細胞膜のNa⁺/K⁺-ATPase活性が低下すると、電気的刺激伝導が遅れ、糖尿病性神経障害を来たす：知覚神経が障害されると、痛みやしびれ、熱感などの症状が現われ、自律神経が障害されると、めまい、立ちくらみ、発汗異常、胃腸障害、あるいはインポテンスなどの症状が現われる。 　アルドース還元酵素（AR）は、水晶体上皮細胞、網膜血管細胞、腎メサンギウム細胞、末梢神経のSchwann細胞に存在している。
酸化ストレスは、アルドース還元酵素が関与する、グルコースがソルビトールに変換される反応で、NADPHのNADPへの酸化を、亢進させる。
　５．糖尿病性神経障害と漢方薬 　漢方薬は、糖尿病性神経障害を治療効果を現す生薬がある。 　漢方薬は、糖代謝（血糖降下作用）、脂質代謝（脂肪分解抑制作用）、水代謝（利尿作用）などを改善し、糖尿病患者の神経組織（神経細胞）の代謝を改善し、糖尿病性神経障害に治療効果を現す。 　漢方薬は、血液凝固抑制作用、血小板凝集抑制作用により、血栓形成を抑制し（抗血栓作用）、糖尿病患者の神経組織の微小循環を改善し、糖尿病性神経障害に治療効果を現す。 　牡丹皮には、ペノールが含まれ、抗血栓作用がある。 　附子（注２）には、アコニチンが含まれ、鎮静作用がある（糖尿病性神経障害による、しびれ、疼痛、冷感を改善する）。 　芍薬には、ペオニフロリンが含まれる。 　甘草には、グリチルリチンが含まれる。
糖尿病性神経障害は、ポリオール代謝経路の亢進（アルドース還元酵素活性の上昇）や、細胞膜のNa⁺/K⁺-ATPase活性の低下により、神経細胞機能障害が起こることが成因と言われる。 　八味地黄丸は、細胞膜のNa⁺/K⁺-ATPase活性を上昇させる。 　八味地黄丸、牛車腎気丸、疎経活血湯、桂枝加朮附湯は、アルドース還元酵素の活性を阻害する（赤血球等へのソルビトール蓄積を抑制する）。
注１：糖尿病性網膜症（糖尿病網膜症）は、緑内障と並んで、中途失明の原因として、多い。 　原発開放隅角緑内障は、眼圧の上昇（２１mmHg以上）の為、視神経乳頭陥凹が起きる。しかし、正常圧緑内障は、眼圧が上昇していないのに、緑内障性視神経乳頭陥凹が起きる。眼圧が正常なのに、視神経乳頭陥凹が起こる機序として、局所の循環障害（血行の悪さ）が、指摘されている。特に、傍乳頭網脈脈絡膜萎縮が、大きい程、正常圧緑内障の進行が早いと言う。恐らく、於血などは、局所の循環障害（血行の悪さ）を招いて、正常圧緑内障の発症に関連しているものと、推測される。 　スタチンを長期間（２３カ月以上）使用している患者は、緑内障の発症率が４０％減少すると言う。開放隅角緑内障は、房水の排出が障害されるが、スタチンは、房水の排出を促進すると言う（これは、高脂血症で増加する過酸化脂質が、房水を混濁させている為かも知れない）。また、スタチンが、血管の閉塞を抑制し、血流を増加させる（血行を改善する）と言う。 　いずれにせよ、緑内障と言う眼科的な病気は、於血などによる、血行の悪さが、根本原因なのかも知れない。
注２：附子（ぶし）は、キンポウゲ科トリカブトの根で、成分のaconitineには、強心作用がある。附子は、陰症の人（新陳代謝が低下した人、低体温の人、高齢者）に用いると、手足や身体が温まり、血色が良くなり、食欲が増す。 　附子には、動悸、のぼせ、嘔気などの副作用がある。 　附子（ぶし）は、過量に内服すると、中毒を起こす（心拍数増加、不整脈、拡張期心停止）。 　附子には、鎮痛、抗炎症作用などもある。 　附子は、グルコース（ブドウ糖）の酸化（解糖）を促進させ、グルコースから、乳酸の生成を促進させ、酸素消費量を増加させる。　 　参考文献 　・浦風雅春：合併症の症状で受診した患者　糖尿病診療マニュアル　日本医師会雑誌　特別号　第130巻・第8号、S48-S49、2003年． 　・赤沼安夫、他：［座談会］　糖尿病とその合併症－疫学から治療まで　日本医師会雑誌　第116巻・第11号、1371-1389、1996年。 　・豊田隆謙：糖尿病診療－理論と実際－　No.9　慢性合併症の早期診断と発症予防　日本医師会雑誌　第118巻・第6号、TS-33～TS-36、1996年． 　・Medical Tribune Vol.37. No.51（2004年12月16日）． 　・横田邦信：糖尿病における易感染性（質疑応答）　日本醫事新報　No.4151（2003年11月15日）、90-92頁． 　・持尾聡一郎：糖尿病性神経症障害の病態生理（質疑応答）　日本醫事新報　No.4173（2004年4月17日）、91-92頁． 　・松田博、井上哲志：小児糖尿病の細小血管障害　小児科　Vol.29 No.3、287-295、1988年． 　・石田俊彦：糖尿病性神経障害、日本医師会雑誌、第119巻・第3号、RK-681-RK-684、1988年． 　・松田邦夫、稲木一元：目でみる漢方治療、１．漢方薬を構成する主要な生薬、漢方治療のABC、日本医師会雑誌　臨時増刊、Vol.108 No.5、3-9頁、1992年（平成4年）． 　・羽田勝計：尿中アルブミン量測定の意義、日医雑誌、第136巻・第2号、平成19（2007）年5月、JH-5-JH-8．