オステオカルシンのインスリン分泌にインクレチンが働くことを発見ブックマーク

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2013年4月25日

九州大学大学院歯学研究院 口腔細胞工学分野
平田 雅人 主幹教授

近年、骨芽細胞が作るペプチド、オステオカルシンがインスリンの分泌を促し、細胞のインスリン感受性を高めることで糖代謝を促進し、体重を減らすことが報告されている。また、消化管から分泌されるホルモン、インクレチンも新しいタイプの糖尿病治療薬として承認され、今、話題になっているところだ。

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九州大学大学院歯学研究院 口腔細胞工学分野 平田雅人主幹教授は、日本学術振興会RPD (Restart Postdoctoral Fellowship) の溝上顕子氏らとともに、オステオカルシンがインクレチンの一種であるグルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）の分泌を促し、相互に関連して糖代謝に働きかけることを明らかにした。
49個のアミノ酸からなるオステオカルシンには、γカルボキシラーゼによってカルボキシル化されたGla型オステオカルシン（GlaOC）と、全くあるいはほとんどカルボキシル化されていないGlu型オステオカルシン（ucOC）がある。ヒトでもマウスでも体内では大部分がGlaOCとして骨基質に埋もれているが、血中にもわずかに存在し、約8割がGlaOC、残りの約2割がucOCとして循環している。
一方、インクレチンは消化管から出るホルモンの総称で、現在のところ、GLP-1とグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（GIP）の2種類が知られている。いずれも食事成分（糖や脂肪）が腸管粘膜に接することにより、粘膜細胞から血中に分泌され、膵臓に達すると血糖値に依存してインスリンの分泌を促す。GLP-1は膵臓のβ細胞の増殖にも関係し、胃では内容物が腸に出る量を調節していることもわかってきた。そのため、最近、GLP-1に似た構造を持つGLP-1受容体作動薬や、GLP-1とGIPの分解酵素ジペプチジルペプチダーゼ-4（DPP-4）を抑制するDPP-4阻害薬が血糖降下薬として次々に承認され、糖尿病治療に使われ始めている。
平田主幹教授らは、GLP-1を分泌するマウスの小腸由来の細胞株にucOCを作用させると、ある範囲内で濃度依存的にGLP-1を分泌すること、そして、ucOCをマウスの腹腔や静脈に注射した場合、また、GlaOCを経口投与した場合にもGLP-1濃度が上昇することを明らかにした。さらに、マウスにGLP-1受容体を阻害するexendin(9-39)を作用させた上で、ucOCの注射による投与やGlaOCの経口投与を行うと、ucOCによるインスリン分泌がexendin(9-39)を与えない場合に比べて低くなることも証明した。つまり、ucOCによるインスリン分泌の増強には、GLP-1が関わる部分があることを突き止めたのだ。「GlaOCを経口投与すると、ucOCの血中濃度が増えることも確かめており、胃酸によってGlaOCのカルボキシル基がはずれてucOCに変わり、腸管でGLP-1の分泌を促進して、インスリンの分泌を進めていると考えられる」と平田主幹教授は説明する（図参照）。
平田主幹教授は九州大学歯学部を卒業後、細胞のカルシウム濃度に関するシグナル伝達、とくに細胞質内に存在するシグナル伝達物質イノシトール三リン酸（IP3）を研究してきた。母校の生化学教室の教授に就任後、2003年にイノシトール(1.4,5)三リン酸に結合するタンパク質PRIP-1を発見、その後、PRIP-1が細胞膜上の重要な受容体であるγ-アミノ酪酸A（GABAA）受容体のリン酸化の調節に関わることを明らかにしている。平田主幹教授らがオステオカルシンやインクレチンによるインスリンの分泌に関心を持ったのは、PRIP-1ノックアウトマウスのメスで骨量が増え、インスリンの分泌量も増えることがわかったのがきっかけだ。
現在、PRIP-1、オステオカルシン、インクレチン、インスリンをキーワードに、骨（bone）・腸（gut）と膵臓・代謝（metabolism）の3つ（BGM）の連関について研究を進めている。「PRIP-1の有無によってGLP-1やucOCのインスリン分泌量が変わることがわかってきた。また、GLP-1がucOCを増やし、脂肪細胞にアディポネクチンを分泌させること、ucOCもアディポネクチンを増やすことも知られている。骨が丈夫になると肥満になりにくいといった相関があるかもしれない」と平田主幹教授。糖尿病など代謝に詳しい共同研究者を募って、研究を広げていきたいと抱負を語っている。

小島あゆみ サイエンスライター

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