SGLTとは、sodium glucose cotransporter（sodium glucose transporter）の略で、「ナトリウム・グルコース共役輸送体」と呼ばれるタンパク質の一種のことです。
SGLTは、体内でグルコース（ブドウ糖）やナトリウムといった栄養分を細胞内に取り込む役割を担っています。
種類は様々であり、体内のあらゆる所に存在していますが、SGLT2に限っては、腎臓の近位尿細管という場所に限定的に存在しているのが特徴です。
近位尿細管は、血液中から取り出して必要なものを体内に取り込み、不要なものを尿として排泄する働きをします。
この過程において、SGLT1とSGLT2は、グルコースを栄養分として細胞内に取り込む役割を担っています。
近位尿細管で再吸収されるグルコースのうち、90％はSGLT2の働きによるもので、残りの10％はSGLT1の働きによるものとされています。

※画像は糖尿病領域MRのためのSGLT2学会より流用
健康な人では、近位尿細管のSGLT2の働きによって、血中グルコースのほとんどが再吸収され、尿糖は排泄されません。
ところが高血糖状態では、SGLT2の再吸収能を超えた分のグルコースが尿糖として排泄されます。
尿に糖が混ざるという現象は、「糖尿病」という病名の由来でもあるわけですが、その現象はSGLT2の働きの限界を示すものと言えると同時に、この現象は多少なりとも高血糖の緩和に寄与しているとも言えます。
しかし糖尿病ではSGLT2の発現が逆に増加していることがわかっています。
つまり、高血糖の緩和という観点では尿糖排泄が増えたほうが有利なのにもかかわらず、逆に血糖値をより高いレベルに維持するような悪循環が作られてしまっているわけです。
SGLT2阻害薬はその名のとおり、SGLT2の働きを阻害する薬剤です。
SGLT2の働きを阻害すると、近位尿細管でのグルコース再吸収が減り、その分だけ尿糖の排泄が増えます。その結果、高血糖が改善されるわけです。
SGLT-2阻害薬の作用機序は「腎近位尿細管におけるSGLT-2阻害によるグルコース再吸収抑制」で、SGLT-2阻害薬スーグラの服用のメリットとしては①インスリン分泌に依存しないため副作用の低血糖が少ない、②体重減少効果、③血圧低下、④脂質改善作用、⑤脂肪肝改善作用です。また最近心筋梗塞など動脈硬化性疾患のリスクが軽減されることも報告されました。

スーグラでダイエット＝体重とウエストはどれぐらい変わるのか？

どれぐらい体重が減るか？

スーグラは余分な糖分を体外に排出してくれる作用機序のため、ダイエット効果が期待できると販売前から注目を集めていました。
実際にスーグラ100mgを1日1回服用すると糖尿病患者では100～120ℊ/日、健康成人では、55～60g/日のブドウ糖を尿中に排泄しています。ブドウ糖は1gあたり約4Kcalですので健康成人では60×4＝240Kcal/日を尿中へ排泄します。
単純に計算すると1ヶ月で約7200カロリーを尿中に捨ててくれることになります。6000カロリーで内臓脂肪でいうと約1キロ相当になります。
承認時のスーグラの体重減少のデータです。プラセボ対照二重盲検法によりプラセボ又はスーグラ50mgを16週服用したところスーグラ50mg群で-2.31Kgの体重減少を認めました。

 
国内で実施した臨床試験でも、服薬開始後4週目以降におおむね2～3㎏前後の体重の減少が認められています。
最初の1～2週間はある程度の脱水の寄与が考えられていますが、その後は尿糖の排出に伴うカロリーロスによる体重減少です。通常SGLT-2阻害薬の投与で体重は平均2~3Kg弱減少し、効果の高い方で10Kg以上の体重減少がみられますが約24週ほどで横ばいとなります。

ウエストがどれぐらい細くなるか？

また先の試験ではウエスト周囲径の変化率を調べています。プラセボ対照二重盲検法によりプラセボ又はスーグラ50mgを16週服用したところスーグラ50mg群で-1.61cmのウエスト周囲径の低下を認めました。

 
こういったデータからスーグラ50mgを16週間服用すると体重が平均で2～3Kg減り、ウエストが平均1～2cm細くなることが分かります。平均でベルトの穴が一つ狭まるぐらいですね。スーグラは1日1回100mgまでの服用が可能です。この効果と低血糖の副作用の少なさからスーグラをダイエットに用いる方も多いようです。平均は2～3Kgほどの体重減少ですが実際の治療経験では1月に10Kg以上の体重減少症例も少なくありません。

血糖値・血圧・コレステロールへの影響

元々の治療目的である糖尿病には平均-1.24%のHbA1c低下、-45.8mg/dlの血糖値の低下が報告されています。血圧改善効果、脂質異常症の改善効果も認めます。また糖尿病ではない方が処方を希望されたり、購入する場合、保険の適用外になることにご注意ください。

スーグラの服用方法

通常、成人は1回1錠（イプラグリフロジンとして50mg）を1日1回朝食前または朝食後に服用します。
効果が不十分な場合には、経過を十分に観察しながら1日1回2錠（100mg）まで増量されることがあります。
体重減少効果についてはスーグラ50mgを24週間の服用で体重はほぼ横ばいとの報告がされていますのでダイエット目的でスーグラを服用する場合は24週間で服用中止を検討することが適切であると考えます。
また通常、成人の健常人が服用してもSGLT-1の予備能で糖が再吸収されるため低血糖が起きないことがわかっていますが、アルコール摂取や激しい運動での低血糖報告があります。そのような時は服用しないようにしましょう。
誤って多く飲んだ場合は医師または薬剤師に相談してください。
医師の指示なしに、自分の判断で飲むのを止めないでください。

スーグラ使用上の諸注意

○現在あるいはこれまでに、以下の経験のある方は、医師または薬剤師にお申し出ください。スーグラ錠での治療ができない場合があります。
○以前に薬を使用して、かゆみ、発疹などのアレルギー症状が出たことがある。
○尿検査や血液検査でケトンの異常がみられたことがある、重度の高血糖や低血糖症状で意識を失ったことがある。
※ケトン（ケトン体）とは、エネルギー不足や血液中のインスリンが極端に減少したときに体内で増える物質で、これが過剰に増えた状態をケトーシスといいます。
○腎機能障害、感染症、脳下垂体異常、副腎疾患、重度の肝機能障害などがある。
○手術の予定がある、または手術後である、外傷がある。
○妊娠の予定がある方 （現在、妊娠または授乳中の方は、スーグラ錠の治療ができません。）
○他のお薬を使っている。（お互いに作用を強めたり、弱めたりする可能性があるので、一般用医薬品や栄養補助剤なども含めて、他のお薬を服用の際は医師・薬剤師にお申し出ください。）

スーグラの副作用

主な副作用として、頻尿、口渇、便秘、体重減少などになります。特徴的な副作用は皮疹です。
スーグラは本来、糖尿病用の薬になりますので体重減少は副作用扱いになるわけですね。
また頻尿の副作用では個人差はありますがペットボトル１本分、つまり500ml程度尿量が増加するといわれています。

糖尿病はその名の通り、尿から糖が検出される病気です。糖は重要な栄養源であるため、通常は尿から糖が検出されることはありません。しかし、糖尿病では血液中に含まれる糖が多すぎるために尿からも糖が検出されてしまいます。
 
また、糖尿病では血糖値（血液中の糖濃度）が上昇してしまい、これによって腎臓が悪くなったり、目が見えなくなって失明したりします。このような合併症を防ぐために使用される糖尿病治療薬としてSGLT2阻害薬があります。
 
SGLT（グルコーストランスポーター）とは
尿は腎臓で作られます。この時、腎臓で最初に作られる原尿は一日に約150Lにもなります。しかし、実際に一日に150Lも尿が出ると大変なことになります。そこで、一度原尿が作られた後に水分や栄養など、体に必要な物質を再び体の中へと再吸収する機構が存在します。
 
全身を巡っている血液が腎臓を通過するとき、腎臓は血液中の不要物をこし取ることによって原尿を作ります。この時に作られた原尿は尿管を通過して膀胱へと蓄えられます。この過程の中で、尿が尿管を通過するときにアミノ酸や糖、水分など体にとって必要なものが血液中へと再吸収されます。
 

 
この時、尿管をもっと細かく見ていくと「近位尿細管」、「ヘンレループ」、「遠位尿細管」と呼ばれる三つの部位に分けられます。この中でも、糖の吸収に大きく関わっている部位が近位尿細管です。
 
腎臓で作られた原尿に含まれる糖の再吸収は主に近位尿細管で行われます。この時、近位尿細管で糖のほとんどが再吸収されます。これに大きく関わっている輸送体がSGLT2です。
 
糖は栄養源として重要であるため、SGLT2が尿中の糖を認識して取り込み、血液中へ放出する働きをします。この糖を血液中へと輸送するSGLT2が近位尿細管に存在するため、尿中に含まれる糖吸収の大部分が近位尿細管で行われます。
 
糖の再吸収の約90%は「近位尿細管に存在するSGLT2によって行われている」と言われています。
 
なお、糖の吸収で重要となるSGLT2ですが、このSGLT2には兄弟のようなものが存在します。専門用語ではこの兄弟のようなものをサブタイプと表現します。
 
糖の輸送に関わるSGLTには主にSGLT1、SGLT2、SGLT3の三つが存在します。何が違うかと言うと、簡単に言えば存在部位が異なります。
 

 
これらSGLTは様々な場所に存在していますが、特に近位尿細管での糖の再吸収に関わる輸送体がSGLT2です。
 
SGLT2阻害薬の作用機序
SGLT2は尿管の中でも近位尿細管で糖を再吸収し、血液中に糖を放出します。そのため、SGLT2が働くことで糖が再吸収された分だけ、血液中の糖濃度も高くなることが分かります。
 
そこで、SGLT2を阻害して近位尿細管での糖の再吸収を抑えることができれば、尿と共に糖を積極的に体外へと排泄することが可能になります。
 

 
糖尿病はもともと「尿から糖が検出される病気」のことです。そのため、自然の状態で尿から糖が検出されることは大きな問題となります。これは、血液中に含まれる糖分が多いために原尿に含まれる糖まで多くなり、糖の再吸収が間に合わなくなった結果として起こります。
 
ただし、糖尿病で本当に問題となるのは「血液中にどれだけの糖が含まれているか」になります。血液中の糖が多ければ多いほど、糖による毒性が表れてしまいます。その結果として、網膜症や腎症、神経障害などの合併症を引き起こします。
 
そのため、糖尿病の治療を考える上で重要なのは「血液中の糖を減らすこと」になります。
 
今回の場合、近位尿細管に存在するSGLT2を阻害することで糖の再吸収を抑制します。その結果、尿中にたくさんの糖が含まれるようになり、尿と共に糖を排出することができるようになります。
 
本来は尿中に糖が検出されることは良くないことですが、SGLT2阻害薬によって「尿と一緒に糖を排出し、血糖値を下げる」という意味で尿から糖が多量に検出させることは問題ありません。
 
なお、血糖値を下げる唯一のホルモンとしてインスリンがありますが、糖尿病治療薬の多くはインスリンに働きかけることで血糖値を下げます。それに対して、SGLT2阻害薬はインスリンに関係なく血糖値を下げることができます。
 
そのため、SGLT2阻害薬は糖尿病治療の新たな選択肢として重要になります。
 
ただし、SGLT2阻害薬を服用すると尿に含まれる糖分が高くなるので、その分だけ尿路感染の危険性が高まります。特に女性は尿道が短いために膀胱炎などの感染症を引き起こしやすくなると言われています。
 

2012/11/8

Dallas diabetes and endocrine centerのJulio Rosenstock氏

2型糖尿病患者において、ナトリウム・グルコース共輸送体（sodium glucose transporter：SGLT）1/2阻害薬であるLX4211は、収縮期血圧や体重、血糖コントロールなど複数の心血管イベントのリスク因子を改善できることが示された。胃腸、泌尿生殖器の有害事象についても良好な結果だった。Dallas diabetes and endocrine centerのJulio Rosenstock氏らが、11月7日までロサンゼルスで開催されていた第85回米国心臓協会・学術集会（AHA2012）で発表した。
主に小腸に存在するSGLT1は、食事からのグルコース吸収と腎臓での糖再吸収を行う。一方、ほぼ全てが腎臓に存在するSGLT2は、腎臓での糖再吸収のみを行う。SGLT2阻害薬は、尿への糖排泄を促進するため、2型糖尿病患者の血糖値を低下させる。SGLT2阻害による血糖コントロールの改善は、低血糖のリスクを伴うインスリンに依存しないことも特徴だ。SGLT1及びSGLT2を阻害するLX4211は、臨床試験や2型糖尿病患者の短期試験において、消化管からの糖吸収を低減し、尿中へのグルコース排泄を促進することが示されている。
今回Rosenstock氏らは、メトホルミン単独療法で十分なコントロールができなかった2型糖尿病患者に対し、LX4211もしくはプラセボを投与し、LX4211の用量ごとに有効性と安全性を検討した。
対象は、年齢が18～75歳、BMIが45kg/m²以下、HbA1c値が7％以上10.5％以下で、メトホルミンで加療中の2型糖尿病患者299人とした。はじめの2週間でスクリーニングを行い、LX4211 75mgを1日1回投与する75mg qd群（59例、56歳、女性42％、BMI 33.4kg/m²、体重96.2kg、HbA1c値8.0％）、200mgを1日1回投与する200mg qd群（60例、56歳、女性72％、BMI 34.2kg/m²、体重95.6kg、HbA1c値8.3％）、200mgを1日2回投与する200mg bid群（60例、56歳、女性52％、BMI 32.8kg/m²、体重95.0kg、HbA1c値8.4％）、400mgを1日1回投与する400mg qd群（60例、56歳、女性52％、BMI 32.7kg/m²、体重91.4kg、HbA1c値8.1％）、プラセボを投与するプラセボ群（60例、55歳、女性57％、BMI 32.2kg/m²、体重90.6kg、HbA1c値7.9％）の5群に割り付けた。治療は12週間行い、その後2週間のフォローアップを実施した。12週後までに、75mg qd群で7例、200mg qd群で6例、200mg bid群と400mg qd群で5例、プラセボ群で7例が中断した。
主要有効性アウトカムは、ベースラインから12週後までのHbA1c値の変化とした。結果、HbA1c値はプラセボ群に比べ治療群全てで有意に低下した。最も低下したのは400mg qd群で、次が200mg bid群（ともにP＜0.001）、200mg qd群、75mg qd群（P＜0.005）と用量が多いほど低下した。
投与1日目の24時間尿糖排出は、プラセボ群に比べ200mg qd群において有意に増加した（P＜0.05）。さらに、200mg qd群の12週後、200mg bid群の1日目と12週後、400mg qd群の1日目と12週後では、いずれもプラセボ群に比べ有意に増加した（P＜0.001）。
12週後の体重は、200mg bid群が最も低下しており、次が200mg qd群、400mg qd群（いずれもプラセボ群と比べてP≦0.001）、75mg qd群の順だった。
12週後の収縮期血圧は、用量が多いほど低下した。特に、200mg bid群と400mg qd群はプラセボ群に比べ有意な低下が認められた（P＜0.05）。
HDLコレステロールがベースラインに比べ12週後に有意な増加を見せたのは、75mg qd群、200mg bid群、400mg qd群（いずれもP＜0.05）だった。LDLコレステロールは、12週後で有意な変化を認めなかった。
有害事象については、少なくとも1つの有害事象を有する割合が、75mg qd群で66.7％、200mg qd群で60.0％、200mg bid群で61.7％、400mg qd群で57.6％、プラセボ群で66.7％だった。有害事象による中止例は、75mg qd群で1.8％、200mg qd群で1.7％、400mg qd群で1.7％、プラセボ群で1.7％と良好だった。胃腸、泌尿生殖器の有害事象も良好だった。全死因死亡は全群で発生しなかった。
これらの結果からRosenstock氏は、「SGLT1/2阻害薬のLX4211は、2型糖尿病患者において、インスリンに依存せず、複数の心血管イベントのリスク因子を改善できることが示された」と結論し、「尿糖排泄量は200mg1日1回投与で水平状態に達したため、さらなる用量反応の改善はSGLT1阻害によって向上することが示唆された。今後は、心血管への影響や代謝の変化、安全性と耐性の関連を判断するための長期試験を行う必要がある」などと考察した。